Das irreversible Effektmodell kann auch an umsatz- oder produktions- und Verlusteines eines Biomarkers angepasst werden: Sobald ein Strukturmodell ausgewählt wurde, können unbekannte Parameterwerte mit nichtlinearen Regressionstechniken geschätzt werden. Es geht außerhalb des Rahmens dieses Kapitels, die breite Palette von verfügbaren Softwareprogrammen und Algorithmen zu überprüfen, und das beste Werkzeug und Ansatz wird oft durch die Eigenschaften der experimentellen Daten, die Vertrautheit des Endbenutzers mit bestimmten Programmen und die Ziele und Ziele der Analyse definiert werden. Der Modelltyp (z. B. datengesteuerte im Vergleich zu Systemmodellen), die Art des Biomarkers (z. B. kontinuierlich versus kategorial), der Grad der Inter-Subjekt-Variabilität und die Komplexität innerhalb eines Datensatzes (z. B. fehlende Variablen, Daten oberhalb oder unterhalb einer Quantifizierungsgrenze und Verfügbarkeit von Kovariaten) sind nur einige Überlegungen bei der Auswahl eines Ansatzes zur Entwicklung und Qualifizierung von PK/PD-Modellen. Die Hauptziele dieses Kapitels sind die Veranschaulichung häufig verwendeter mechanistischer pharmakodynamischer Modelle, die wichtige Modellmerkmale, bedienbare Gleichungen und Signaturprofile sowie Beispiele für die Anwendung dieser Modelle auf die Analyse von arzneimittelinduzierten Nebenwirkungen bereitstellen. In vielen Fällen werden die in vivo pharmakologischen Effekte hinter den Konzentrationen von Plasmamedikamenten zurückbleiben.

Dies führt zu dem Phänomen der Hysterese, oder eine zeitliche Trennung in der Wirkung im Vergleich zu Konzentrationsdiagrammen. Die Verteilung des Arzneimittels an seinen Wirkungsort könnte einen Prozess zur Begrenzung der Rate darstellen, der für die Verzögerung der Arzneimittelwirkung verantwortlich sein kann. Der Begriff “Biophase” wurde von Furchgott (11) geprägt, um den Wirkstoffstandort zu beschreiben, und ein mathematischer Ansatz zur Verknüpfung von Plasmakonzentrationen und Arzneimitteleffekt durch ein hypothetisches Wirkungsfach wurde von Sheiner und Kollegen (12) populär gemacht (Abb. 4, oberes Panel). Plasma-Wirkstoffkonzentrationen werden mit einem geeigneten pharmakokinetischen Modell beschrieben, und die Veränderungsrate der Wirkstoffkonzentrationen in der Biophase (Ce) ist definiert als die Vollständige Hill-Gleichung oder das Sigmoid-Emax-Modell, das einen kurvenschlüssigen Parameter enthält, der die Steilheit der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung beschreibt: Die grundlegenden indirekten Reaktionsmodelle können um ein Vorläuferfach (P) erweitert werden. Die folgenden Gleichungen stellen einen allgemeinen Satz von vorläuferabhängigen indirekten Ansprechmodellen dar (Abb. 6, Oberplatte), die von Sharma und Kollegen entwickelt und charakterisiert wurden (19): Die chemotherapieinduzierte Myelosuppression ist ein klassisches Beispiel für die Verwendung einer Transitfachmodellierung zur Beschreibung dieser Nebenwirkung an zahlreichen Chemotherapeutika (Abb. 7, oberes Panel).

Das Strukturmodell wurde von Friberg und Kollegen (23) vorgeschlagen, um myelosuppression durch Irinotecan, Vinflunine (Abb. 7, untere Platte) und 2-Deoxy-2-Methylidenecyti-Dine für eine Reihe von Dosierungen und verschiedene Dosierungsschemas induziert zu beschreiben. Das gleiche Strukturmodell wurde verwendet, um indislochinduzierte Mye-Losuppression (24) sowie die wechselwirkungen zwischen Indisulam und Capecitabin (25) sowie Pemetrexed und BI2536 (26) zu beschreiben. Ein weiteres theoretisches Beispiel für eine mechanismusbasierte Analyse von Arzneimittelwechselwirkungen wurde von Earp und Kollegen (30) vorgestellt, die Arzneimittelwechselwirkungen unter Verwendung indirekter Reaktionsmodelle untersuchten. Diese komplexeren Modelle berücksichtigen in der Regel mehrere pharmakodynamische Endpunkte, die individuelle Datensätze und schrittweise Analysen für jeden Endpunkt erfordern. Ein Kortikosteroid-Modell, das die mRNA-Dynamik des Glukokortikoidrezeptors und der Hepatika-Tyro-Sinin-Aminotransferase mRNA und -Aktivität berücksichtigt, ist ein Beispiel für die gleichzeitige Charakterisierung mehrerer pharmakodynamischer Endpunkte unter Verwendung einer Integration grundlegender Modellierungskomponenten (31).

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